약리학 1편, 약물 동력학 (Pharmacokinetics, PK) 이해하기

 

오늘은 약물 개발에 있어 중요한 연구 중 하나인 Pharmacokinetics(PK)에 대해 끄적여 보고자 합니다.

약리학에는 PK라고 하는 약물 동력학(pharmacokinetics)과 약력학(pharmacodynamics)이 있는데요,

두 연구 모두 약물 개발에 있어 필수적으로 확인되어야 할 부분이지만,

PK 연구는 효율적인 약물의 사용을 위하여 필수적인 단계입니다.

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약리학, 병리학을 공부하시지 않더라고 제약, 바이오 연구를 하시는 분들이라면,

한 번쯤은 들어보았을!

또는 한 번 쯤은 들어볼 PK에 대해 끄적여보도록 하겠습니다.

 

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Pharmacokinetics(PK)란?

PK는 국문으로 '약물 동력학'이라고 합니다. 간단하게 말하자면,

약의 흡수, 분포, 대사, 배출에 걸리는 시간에 대한 연구입니다.

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약물이 환자에게 투여된 후 어떻게 환자의 몸에서 이동하고 효과를 발휘하는지에 대한 연구입니다.

이러한 연구를 통해 약의 안정성을 확인하고 효과를 발휘할 수 있는 최적의 투여량을 정할 수 있기 때문에 필수적입니다.

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PK를 설명하는 주요 파라미터들은 위에서 설명한 것과 같이 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설/배출(elimination/excretion)으로 설명할 수 있습니다.

 

이 4가지 주요 요소는 약리학에서 ADME라는 약어로 사용합니다.

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출처: Pharmacology, Part 2: Introduction to Pharmacokinetics, Geoffrey M currie, J Nucl Med Technol

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PK는 4가지 주요 파라미터들에 대한 시간 경과에 대한 연구로, 신체 내 약물의 농도를 이용하여 측정할 수 있습니다.

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하지만, 신체 내의 실질적인 약의 농도는 직접적으로 측정할 수 없기 때문에 혈장 내 약의 농도 (plasma drug concentration)를 이용하여 추정하게 됩니다.

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예를 들어, 간이나 신장 내 약의 농도를 알기 위해서는 해당 조직의 시료가 필요한데, 이는 신체에 무리가 가는 시료 채취이기 때문에 혈액 내 약의 농도를 이용하여 추정하는 것이지요.

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그렇다면, 왜 전혈(whole blood)이 아닌 혈장(plasma) 내 농도를 측정하는 것일까요?

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출처: Socratic Q&A

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전혈 대신 혈장을 사용하는 이유는 실험의 민감성, 기질 간섭, 단백질 결합, 약물의 이동 등 실험 결과에 영향을 줄 수 있는 여러가지 원인/요인으로 인하여 혈장을 사용합니다. 일반적으로 타겟과의 결합력을 보는 ELISA 실험의 경우, 시료의 색이 영향을 끼치기 때문에 시료인 혈액 내 적혈구 제거가 필수적입니다.

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하지만 최근 기술 발전으로, 전혈을 이용한 연구도 가능합니다. 그렇지만 이 또한 실험 전 전처리가 필요하기 때문에

비교적 간편한 혈장 분리로 실험하는 것이 일반적입니다.

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ADME (Apsortion, Distribution, Metabolism, Elimination)

1. 약물의 흡수 (Absorbion)

약의 흡수는 일반적인 신체 내 혈액 순환을 통해 약물이 적용된 부위로부터의 약의 이동을 의미합니다.

말 그대로, 약을 투여한 후 신체 내로 흡수되는 것을 의미하지요.

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약은 여러가지 경로를 통해 투여 및 흡수됩니다. 비강, 설하선(혀 밑), 구강, 직장(rectal), 흡입, 근육, 정맥 주사, 피하/피부 등을 통해 신체 내로 투여됩니다. 특히, 점막을 통한 약물의 투여의 경우, 체순환으로 약물 이동이 빠르게 진행되고 이는 first-pass metabolism을 피할 수 있다는 장점이 있습니다.

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*first-pass metabolism: 약물 대사 현상. 경구 투여 시, 약이 대순환에 도달하기 전 약의 농도가 크게 감소하는 현상을 의미

출처: YouTube, Bioavailability and First Pass Metabolism, 그림 셀프

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약의 흡수 시 영향을 주는 요인으로는 투여, 흡수 방식 외에도 혈관 분포도​가 있습니다. 혈관 분포도에 따라 약의 흡수 속도가 달라지는데 이는 혈액이나 림프를 통해 약의 주입이 이루어지기 때문입니다.

 

가장 흡수 속도가 빠른 주입 방법은 직접적으로 정맥에 주사하는 방법입니다. 그 다음으로는 근육, 피하 순서로 느린 흡수 속도를 보입니다.

 

2. 약물의 분포 (Distribution)

약물의 분포는 체순환으로부터 조직까지의 이동을 의미하며, 순환계가 필수적으로 작용합니다.

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약은 혈액과 조직 사이의 평형화를 위하여 혈관막을 통과해 자유자재로 이동하고, 이로 인하여 조직 내 약의 농도가 높아지면 혈장 내 약의 농도도 높아지게 됩니다.

출처: American society of health-system pharmacists advancing healthcare

약의 분포를 이해하기 위해서 중요한 개념 중 하나는 바로 분포 용적(Volume of Distrubution, Vd)입니다.

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"분포 용적(Volume of Distribution, Vd)"

 

 

분포 용적(Volume of Distribution)은 약물의 분포에 있어서 중요한 지표입니다. 흡수 과정을 거친 약은 혈류를 따라 이동하다가 조직으로 분포하게 되는데 이러한 분포 정도를 나타냅니다.​

 

Vd는 다음과 같은 공식으로 계산합니다.

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체내 약물의 분배 부피(L)=체내 약물의 양(mg)/혈장 내 약물의 농도(mg/L)

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사실, 공식으로만 봐서는 실질적으로 의미가 와닿지 않습니다. 제가 공부하다가 정말 쉽게 설명한 자료가 있어서 참고하여 설명하고자 합니다.

(ScienceDirect Topics Handbook of analytical separations, 김의사박사 유튜브채널의 자료를 참고하였습니다.)

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1) 일반적인 경우 (일반적으로 0.6-5 L/kg)

혈액 내 약물은 혈장 단백질(알부민, albumin)과 결합하지 않은 free form, 혈장 단백질과 결합한 bound form으로 존재합니다.

혈장 단백질과 결합하지 않은 약인 free form만이 혈관 벽을 통과하여 조직과 혈관 사이를 이동할 수 있게 됩니다.

따라서 Vd는 free form의 이동에 따라 값이 좌우됩니다.

 

- 중간 수준의 친유성(liphophilic) 물질인 경우

- 혈장 단백질과 조직 내 구성과의 결합력인 중간 정도로 비슷한 수준인 경우

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위와 같은 경우가 일반적인 경우에 해당합니다.

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2) 낮은 Vd를 가지는 경우 (일반적으로 0.1-0.4 L/kg)

- 혈장 단백질과의 결합이 많은 경우

약이 혈장 단백질과의 결합력이 높은 경우, bound form이 더 많이 존재하게 되고 이로 인하여 조직으로 이동하는 약의 양은 줄어들게 됩니다.

이렇게 되면 혈장 내 약물의 농도가 높기 때문에 위의 공식을 이용하여 위의 일반적인 경우가 비교하게 되면 '혈장 내 약물의 농도'가 크기 때문에 분표 용적인 Vd는 감소하게 되겠죠!

 

- 이외에도 물질의 크기가 크거나 수용성 물질인 경우, 조직으로의 이동이 어려워 혈장 내 약물의 농도가 높아지기 때문에 낮은 Vd값을 가집니다.

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3) 높은 Vd를 가지는 경우 (일반적으로 5-100 L/kg)

- 지용성 약물의 경우

지용성 약물의 경우, 혈관벽을 통과하여 조직으로 이동한 약물이 조직의 지방조직과 결합하게 되고 이로 인하여 지방 조직과 결합한 약은 모세혈관으로의 이동이 불가하여 혈장 내 약물의 농도가 감소하게 됩니다.

2)의 경우와 반대로 공식의 분모인 '혈장 내 약물의 농도'가 작기 때문에 Vd는 증가합니다.

 

- 간질환 및 콩팥 증후군 환자의 경우

간질환이나 콩팥 증후군을 겪는 환자는 혈장 단백질인 알부민의 생성이 감소합니다.

따라서, 혈액 내 혈장 단백질의 양이 적고, 이로 인하여 혈장 단백질과 결합한 bound form의 수가 적고 free form이 더 많이 조직으로 유입될 수 있게 됩니다. 따라서 '혈장 내 약물의 농도'는 감소하게 되고, Vd는 증가하게 됩니다.

- 물질의 크기가 작아 투과성이 높은 경우

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위의 경우들이 높은 Vd를 가지는 경우에 해당합니다.

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그렇다면, Vd값이 높을수록 좋은 것일까요?

직관적으로 말하자면, Vd 값의 높고 낮음에 상관없이 무엇을 타깃으로 하는 약물이냐에 따라 다릅니다.

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예를 들어,

일부 마취제의 경우 신체에 주입 후 혈류를 타고 뇌까지 약이 도달해야 하지만 마취제는 지용성이기 때문에 뇌에 도달하기 전 많은 양의 약물이 조직으로 유입되어 조직 내 지방과 결합하게 되고 이에 따라 약물의 효과를 발휘하기 위해서는 뇌까지 도달할 수 있는 양을 주입해주어야 합니다.

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따라서 약의 투여 방식/투여량을 이해하기 위해서 Vd를 아는 것은 매우 중요합니다.

 

3. 약물의 대사 (Metabolism)

체내에서 이후 과정을 위해 약을 처리하는 과정을 말합니다. 약은 대사를 통해 체내 흡수 및 분포 후 가용성이 높은 물질로 전환됩니다.

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약물 대사는 위장관(gastrointestinal track), 피부, 혈장, 신장 폐 등의 여러 부분에서 이루어지고, 주요 대사 작용 부위는 간에서 이루어집니다.  간에서 이루어지는 대사 과정은 phase I과 phase II가 있습니다. Phase I 반응은 일반적으로 기질을 산화 과정(oxidation)을 통해 극성 대사산물로 만들고 이는 phase II 반응으로 이어질 수 있도록 합니다.

 

 

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4. 약물의 배출/제거 (Excretion/Elimination)

약물은 위의 3가지 과정을 거친 후 체내로부터 제거되는데 이러한 과정을 약물의 배출/제거라고 합니다.

땀, 눈물, 침 등에 의해 제거되기도 하지만 가장 일반적으로 신장에서 약물이 제거되는 과정을 거치게 됩니다.

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신장에서는 사구체의 수동적인 여과(filatration)이나 세관의 분비에 의해 제거됩니다.

때로는 재흡수가 이루어지기도 하지만 오늘은 '약물의 제거'에 초점을 맞추어 이야기해보겠습니다.

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약물의 제거를 이해하기 위해 중요한 4 가지 개념이 있습니다.

1) Clearance

: 혈장 내 약물의 제거율을 의미합니다.

약의 특성, 혈류, 환자의 조직 상태에 영향을 받고, Vd와 제거율 상수를 곱하여 계산이 가능합니다.

clearance 값은 이전에 체내로 주입된 약물이 제거된 후, 이를 대체할 약의 추가 주입량을 정할 수 있기 때문에 clearance를 이해하는 것이 중요합니다.

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2) 반감기, Half-life

: 반감기는 혈청의 약물 농도가 반(50%)으로 감소하는 시기를 의미합니다. 일반적으로 반감기 t는 (0.693 xVd)/clearance 공식을 이용하여 계산이 가능합니다. 반감기가 중요한 이유는 약 투여 후 감소되어 추가 투여를 위한 기점이 되기 때문에 중요합니다.

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3), 4) First-order kinetics & Zero-order kinetics

: 약의 kinetics은 약물의 대사와 제거 양상을 그래프로 나타내는 것입니다.

이를 이용하여 약물의 반감기를 추정할 수 있습니다.

출처: Medbullet

약의 kinetics에는 두 가지 모델이 있는데 바로 first-order kinetics와 zero-order kinetics​입니다.

이 두가지 모델을 통해 약이 완전히 제거되는 시간과 일정한 상태를 유지(steady state)하는 시간을 추정할 수 있습니다.

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*Steady-state는 약의 주입과 제거가 균형을 이루는 상태를 말하고 시간 변화에 따라 약의 농도가 변하지 않는 상태를 의미합니다.

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First-order kinetics는 혈장 내 약물 농도에 영향을 받습니다. 시간이 지남에 따라 혈장 내 clearance가 감소하는 상수 t를 가집니다.

즉, 쉽게 말해 시간이 지날수록 약물이 제거되는 비율이 감소하고, 이는 대부분 약물의 elimination 모델로 사용됩니다.

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비유를 하자면, 아래 그림에서 물이 가득 찬 물통에 구멍을 뚫었다고 가정을 해봅시다.

처음에는 구멍에서 빠져나오는 물 기가 세지만 시간이 지날수록 빠져나오는 물줄기의 세기는 약해지겠지요. 여기서 물통은 혈장을 의미하고 물은 약물, 물줄기의 세기는 약물이 제거되는 비율/속도를 의미합니다.

출처: YouTube Nonstop Neuron 채널

Zero-order kinetics는 약의 농도에 상관없이 대사와 제거가 일정하게 이루어집니다.

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이 또한 비유를 하자면, 고속도로의 톨게이트를 생각해 봅시다. 차가 유입되는 수가 적든 많든 톨게이트를 통과할 수 있는 자동차의 수는 정해져 있죠. 여기서 자동차는 약, 고속도로는 혈장, 톨게이트를 빠져나오는 자동차의 수는 약물이 제거되는 비율/속도를 의미합니다.

출처: YouTube Nonstop Neuron 채널

이처럼 약물의 농도와 상관없이 약물이 제거되는 비율이 일정하게 유지되는 모델을 zero-kinetics라고 합니다.

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다음과 같은 표로 이해하면 좀 더 쉽게 다가오겠죠?

	First-order kinetics	Zero-order kinetics
약	물	자동차
혈장/혈액	물통	고속도로
약이 제거되는 비율/속도	물줄기의 세기	톨게이트를 빠져나오는 자동차의 수

 

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오늘은 약동학 (Pharmacokinetics, PK)에 대해 끄적여보았습니다.

ADME를 통해 약물이 체내에서 어떻게 이동하는지에 대해 알아보았는데요.

환자에게 적합한 약물의 투여량을 알고, 이를 효과적으로 발휘할 수 있도록 하기 위해서 PK는 굉장히 중요한 연구입니다.

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사실, PK는 제 전공 분야는 아니어서

제약, 바이오 업계에 종사하면서 세부적인 사항을 이해하기에는 조금 어려운 면이 있었습니다.

나름대로 공부한 내용을 담아보았는데 도움이 되셨길 바라며,

오늘 끄적이는 시간 마치겠습니다.

 

다음 끄적이는 시간에는 약리학 연구 중 또 다른 학문인

'약력학(Pharmacohynamics, PD)'에 대해 끄적여보도록 하겠습니다.